Перенастройка иммунного ответа побеждает устойчивый к антибиотикам стафилококк

Возрастающую резистентность бактерий к антибиотикам Всемирная организация здравоохранения считает одной из самых главных угроз для человечества. В частности, опасен метициллинрезистентный золотистый стафилококк (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA), который вызывает как внутрибольничные, так и внебольничные инфекции. Научная группа из Медицинской школы университета Джонса Хопкинса (США) исследовала, как влияет на течение кожных инфекций, вызванных MRSA, панкаспазный ингибитор Q-VD-OPH.

В ответе на стафилококковую инфекцию задействованы различные механизмы программируемой клеточной смерти: пироптоз, апоптоз, некроптоз. В их регуляции участвуют протеазы из семейства каспаз — белки, расщепляющие другие белки исключительно в точке после аминокислоты аспарагина. Вещество под названием Q-VD-OPH (Quinoline-Val-Asp-difluorophenoxymethyl ketone) необратимо блокирует различные каспазы; такие соединения называются панкаспазными ингибиторами. Известно, что Q-VD-OPH нетоксичен in vivo и может регулировать клеточную смерть.

Предполагалось, что панкаспазный ингибитор сделает мышей более уязвимыми к кожной инфекции. Например, интерлейкин 1-бета (IL-1β) активирует клетки иммунной системы и тем самым подавляет инфекцию, а для получения активной формы IL-1β клетке нужны каспазы. Однако результат оказался прямо противоположным: Даже единственная пероральная доза Q-VD-OPH противодействовала инфекции у мышей. Бактериальная нагрузка уменьшилась по сравнению с контролем, а скорость заживления пораженных участков возросла, ускоряя излечение.

Чтобы установить, какие сигнальные белки вовлечены в этот процесс, провели эксперименты на линиях мышей, неспособных синтезировать тот или иной важный белок. Выяснилось, что действие Q-VD-OPH не связано с IL-1β, а также с другими регуляторами пироптоза (NLRP3/ASC и GSDMP).

По данным авторов статьи, ингибитор каспаз Q-VD-OPH замедляет апоптоз нейтрофилов и моноцитов, необходимых для изоляции бактерий в очаге воспаления, что увеличивает их количество в каждый момент времени. Кроме того, усиливается некроптоз макрофагов, который активируется фактором некроза опухоли TNF. У мышей, неспособных производить TNF, терапевтическая эффективность Q-VD-OPH уменьшалась. TNF, кроме того, рекрутирует иммунные клетки, которые концентрируются в очаге воспаления и быстро очищают его от бактерий. Авторы также предполагают, что Q-VD-OPH снижает вирулентность бактерий.

Панкаспазный ингибитор Q-VD-OPH оказался эффективным и против кожных инфекций, вызванных как грамположительным пиогенным стрептококком Streptococcus pyogenes, так и грамотрицательной синегнойной палочкой Pseudomonas aeruginosa. По мнению авторов, это вещество можно будет использовать для иммунотерапии кожных инфекций, причиной которых являются различные антибиотикорезистентные бактерии. Воздействие на иммунный ответ хозяина способно стать альтернативой антибиотикотерапии.

«Случайное открытие Александра Флеминга привело к началу золотого века антибиотиков, который, однако, уже подходит к концу из-за резистентных к антибиотикам бактерий, — говорит ведущий автор статьи Ллойд Миллер. — Поэтому кажется возможным, что новый лабораторный сюрприз может стать стартом для второго золотого века — века направленной на хозяина имуннотерапии».

Цитируется по: 
Alphonse, M.P, et al. // Pan-caspase inhibition as a potential host-directed immunotherapy against MRSA and other bacterial skin infections. // Science Translational Medicine. Vol. 13, Issue 601, eabe9887, published online 07 July 2021. DOI: 10.1126/scitranslmed.abe9887.

Фотогалерея